Mercè Boada: “Estem estrenyent el setge en el diagnòstic de l’Alzheimer”

Amb el seu marit, el psicòleg Lluís Tárraga, Mercè Boada va posar els fonaments d’una ajuda que fa trenta anys no hi era. L’hivern del 1991 el van fer molt més càlid per a persones amb demències com l’Alzheimer i les seves famílies. Varen obrir un centre modèlic en l’acompanyament de qui pateix deteriorament cognitiu. És l’ACE Alzheimer Center Barcelona, del que Boada és directora mèdica. Des d’ell, i seguint el Programa de Psicoestiulació Integral (PTI) dissenyat per Tárraga (que s’utilitza a tot l’Estat) van obrir el primer centre de dia per ajudar aquestes persones a frenar la pèrdua de memòria, escoltant les inquietuds i les pors dels seus cuidadors, atenent consultes i fent seguiment de l’evolució de cada pacient.

Cadascun d’ells guarda una història, un misteri cerebral, una peça amb molt de valor en un jeroglífic global que professionals com la Dra. Boada i el seu equip es lleven i se’n van a dormir cada dia amb el desig de resoldre. Tot allò que observen, escolten i mesuren en cada persona que atenen ho contrasten amb el que poden anar veient que està passant a dins i al voltant del seu cervell. Cada pista que troben és un valuós patrimoni en la investigació mundial.

— 28 dels 1.795 pacients de tot el món participants en l’estudi que ha conduït a l’aprovació del primer medicament que alenteix el deteriorament cognitiu en malalts inicials d’Alzheimer els ha aportat l’ACE Alzheimer Center Barcelona.

— Sí, Espanya va incloure 142 malalts, i el 20% d’aquests, nosaltres. L’estudi comprenia gairebé 6.000 persones d’arreu del món, de les quals només n’hi varen poder entrar 1.795, el 30% dels candidats, perquè la resta no reunia les condicions. Una havia de ser tenir deteriorament cognitiu o demència lleu i l’altra, mostrar la presència de les proteïnes Betamiloide i TAU, precursores —quan hi ha un cúmul d’elles— de la malaltia d’Alzheimer, i aquestes s’havien de trobar analitzant el seu líquid cefalorraquidi, l’element més proper al cervell, que s’obté a través d’una punció lumbar o bé un PET de Betamiloide (marcador de neuroimatge) que la visualitza.

— Fa més de 30 anys que es dedica a l’estudi de l’Alzheimer i les demències. On som respecte aleshores?

— Ara estem estrenyent sobretot un setge en el diagnòstic perquè el podem fer molt aviat, amb una fase molt primerenca. Fa 30 anys no era una necessitat imperiosa, perquè teníem un diagnòstic clínic que el veiem, però no teníem tractament. En aquests moments tot el que s’ha anat coneixent ha fet que canvií l’escenari cap a bé. La malaltia és avui d’un èxit rutilant; encara que les famílies i afectats pensen que hem estat desvalguts i els hospitals sentin que estem davant d’una malaltia òrfena d’un medicament efectiu, s’està avançant molt en la investigació. Avui és una malaltia d’una ràpida transformació, tot i els seus clars-obscurs.

— Quins són els progressos?

— Des del 2003, ens havíem quedat focalitzant l’eliminació de la proteïna Betamiloide del cervell, creient que tot el problema estava centrat en ella; seguint la hipòtesi de la cascada de la Betamiloide, tota la investigació farmacèutica es va centrar en ella. Fins al 2023 no hem tingut un fàrmac per netejar el cervell d’aquesta proteïna, controlar-ne el dipòsit i oferir beneficis clínics. Les anteriors netejaven, però no oferien benefici. Altres hipòtesis han anat creixent a mida que hem anat fracassant. Hem vist, per exemple, que si arribava molta dosi d’aquests fàrmacs a dins del cervell, poden tenir efectes adversos amb la presència d’un edema cerebral, de vegades amb una línia blanca petita que es veu en una ressonància, o d’altres vegades, amb imatges que t’esgarrifen, tot i tenir poca simptomatologia. Però així hem après a descriure aquestes imatges del cervell i a controlar-les per part de neuroradiòlegs i neuròlegs. Ara sabem veure altres processos fisiològics que intervenen en aquest tipus de demència. Mai s’ha de pensar que caure et talla la carrera, tampoc no vol dir que t’aixecaràs i guanyaràs la marató, potser no la guanyes avui, però sí en 4 o 5 anys. Si ens haguéssim donat per vençuts, avui no seríem on som tots, els investigadors, la indústria farmacèutica, els malalts i les seves famílies, que correm junts en aquesta marató.

“Si ens haguéssim donat per vençuts, avui no seríem on som tots, els investigadors, la indústria farmacèutica, els malalts i les seves famílies, que correm junts en aquesta marató”

— I on som?

— Avui podem dir que tenim un fàrmac que ofereix unes possibilitats de control d’aquesta malaltia que no teníem fins ara. Aquest és el gran èxit. Volíem modificar biològicament el desencadenament de la malaltia. Les proteïnes Betamiloide i TAU creiem que sempre estan presents en un cervell amb Alzheimer, són la seva marca d’identitat. Totes dues tenen vida pròpia, capacitats com un microorganisme, que es diposita, es dissemina i es mou a través del cervell, fent que la neurona i tot l’entorn d’ella s’aturi.

— Això dona lloc al deteriorament cognitiu i la demència.

— Sí, perquè les neurones parlen amb un telèfon sense fils. Entre una neurona i l’altra hi ha el que es coneix com a espai sinàptic, el fil inalàmbric són els neurotransmissors, substàncies químiques de gran complexitat, que fan passar la informació d’una neurona a l’altra. Si aquesta comunicació falla, falla el sistema. Externament, podem introduir neurotransmissors artificials, això és el que s’aconsegueix amb els primers fàrmacs designats a la malaltia d’Alzheimer. Però si no tinc neurones per parlar perquè la malaltia se les ha carregat, no hi ha res que es pugui comunicar. El segon pas és protegir la neurona, cosa que no han fet aquests medicaments, mirar que la neurona no desaparegui. Per això la necessitat de tenir un diagnòstic tan aviat com es pugui, perquè els milions de neurones sanes i actives que mantenen la seva funció en vers les que estan caient o s’estan desplomant, facin un balanç positiu. Així els tractaments tindran millor efecte, com els que ara disposarem.

— Una detecció precoç, fins a quin límit?

— Com més aviat millor, aquest és el límit o el no límit. Quan la persona està en un estat de plena autonomia, capaç de decidir autònomament i prendre decisions de vacances, pel seu estat financer, maneig de la casa, trucar per telèfon i programar, o conduir, però la seva capacitat cognitiva del cervell comença a grinyolar. Aquest és el moment en què realment hauríem de fer el diagnòstic i ho estem aconseguint. Un 40%, aproximadament, de qui ve a fer-se un diagnòstic al nostre centre té les característiques de deteriorament cognitiu lleu, no de demència, és a dir, està en els indicis previs a la malaltia, és l’estat prodròmic. En aquest punt, la família acostuma a dir que perd memòria perquè es fa vell, o que no ha tingut mai memòria, o bé perquè ara la mare està sola o el pare ha deixat de ser director d’empresa, perquè el seu món ha canviat. Tot aquest context psicoafectiu fa que no estem tan brillants com se’ns suposa que érem. Però tenir avui 75 anys no és el mateix que fa 30 anys, en què érem vells. Aquesta és la gran evolució històrica de la medicina i el que ha afavorit el gran progrés de la malaltia d’Alzheimer.

“Però tenir avui 75 anys no és el mateix que fa 30 anys, en què érem vells. Aquesta és la gran evolució històrica de la medicina i el que ha afavorit el gran progrés de la malaltia d’Alzheimer”

— L’augment de l’esperança de vida dona més feina, tant a metges com a investigadors.

— Quan vaig començar a l’Hospital del Vall d’Hebron, tant a neurologia on era jo, com a traumatologia i a rehabilitació, quan teníem una persona que havia fet una trombosi o hemorràgia cerebral, si tenia més de 65 anys, els rehabilitadors entenien que no hi havia res a fer i els deixàvem com a malalts crònics. Ara, als 80 anys posem pròtesis. La meva mare va fer una trombosi amb 88 anys, va entrar al programa ictus i després va fer rehabilitació per poder-se mantenir dreta. El cap el tenia clar, jugava al dòmino, veia pel·lícules i estava amb els besnets. Aquests són els grans escenaris d’avui.

— També en Alzheimer.

— També. Ara estem en l’escenari que diagnosticarem cada vegada més en estat prodròmic —quan es detecta certa anomalia, malestar,  símptomes  previs a la declaració de la malaltia—. I a més de diagnosticar-los amb l’estudi clínic, determinarem també el fenotip i el genotip, les característiques que tenen, com ara l’específica falla de memòria focalitzada a l’hipocamp. Tindrem la guia de tot allò que va donant pas cap a l’Alzheimer. Amb medicaments com el que s’acaba d’aprovar als Estats Units, hem d’assegurar-nos que en el cervell hi hagi traces detectables de que tenim Betamiloide i que el deteriorament cognitiu sigui lleu. Ara mateix, això només ho podem confirmar fent una punció lumbar que és comuna en el món de la neurologia, però que a més de ser una prova invasiva, no a tothom se li pot fer. De moment, únicament d’aquesta manera podem localitzar beta i tau i saber si el punt de tall del seu cúmul és patològic o no. Només així podrem tractar amb aquest nou fàrmac. L’alternativa a la punció lumbar és buscar un marcador de neuroimatge (PET de Betamiloide) que és car per al nostre sistema de salut, per sobre dels 1.200 euros. Si no es percep aquesta proteïna, encara que tinguin deteriorament cognitiu o demència lleu no els hi podrem donar aquesta nova medicació perquè el que fa el fàrmac és netejar la Betamiloide, i si no n’hi ha, no farà res. Aquesta és la restricció més gran de la prescripció d’aquest fàrmac.

— Per altres fases també s’investiga?

— I tant. I aquest és l’èxit de la malaltia de l’Alzheimer, que amb cada petit avenç en farem aflorar d’altres.  Aquest medicament aprovat als Estats Units, Lecanemab, ara de nom comercial Lequembi, és la punta de l’iceberg. Significa dos èxits alhora. Primer, haver aconseguit que clínicament tingui millora la malaltia, que no vol dir curar. Vol dir que, si el meu pendent de caiguda és del 100%, ara el pendent s’ha reduït un 27%. Ha fet que declinar sigui menor. Li han tret perillositat a la caiguda, una mica més del 25%. Si el pendent és més suau, en el temps del tractament, 18 mesos en el mapa de la fórmula matemàtica, amb el 27% puc guanyar 5 o 6 mesos de vida d’aquestes persones. Aquest és l’èxit clínic.

— I l’altre èxit?

— L’altre avantatge és que, un cop que jo tinc un fàrmac al mercat, la gent té més qualitat de vida i supervivència. Però també aconsegueix que els altres fàrmacs en investigació puguin adequar-se,  aprendre, modificar-se, com ha passat en l’oncologia. Un objectiu em porta a un altre. Encara que es guanyi només una supervivència de dos o tres mesos, en aquest temps aprendré quins són els efectes més immediats, i en un futur, i gràcies a  aquestes persones, el progrés es podrà traduir any rere any. Aquest ha estat l’èxit de l’oncologia i serà el nostre èxit. Entendrem que un tractament no anirà sol, sinó que haurem de combinar-lo amb altres, com ja es farà ara, però tindré altres dianes que no seran la Betamiloide, que aniran assolint que sumatòriament millori el malalt.  Això no és ciència-ficció, això ja ho tenim i ho anirem millorant. A finals del  2024 o el  2025 potser tindrem dos fàrmacs més, i a la meitat del termini, com més coneguem com es comporta en el món real el Lequembi, tindrem més possibilitats de millora i millors perspectives.

“L’altre avantatge és que, un cop que jo tinc un fàrmac al mercat, la gent té més qualitat de vida i supervivència”

— De totes maneres, l’aprovació als Estats Units no significa una arribada immediata  a casa nostra.

— No. Ara el tenen aprovat als Estats Units, però han de negociar preus, normativa, part administrativa i aquesta tardor es podrà prescriure o potser abans, però la reguladora nord-americana no regeix l’europea, que té una agència pròpia del medicament i que haurà d’aprovar també el nou fàrmac i tot el que va al darrere. Ho farà un comitè d’experts que el validarà, permetrà que entri al mercat europeu. Europa és una mica més conservadora i potser la maquinària aquí va més a poc a  poc, però comptant ja amb l’aprovació de la FDA (Food and Drug Administration), només caldrà que els experts europeus analitzin els resultats i diguin si són lloables o no. Penso que serà ràpid. Un bon escenari seria que a finals d’aquest any ja estigués aprovat a Europa. Després cada estat té la seva agència i procés regulador. Amb molt bona perspectiva, el fàrmac podria ser part de la prescripció pública a Espanya al juliol del pròxim any. Esperem tenir aquest regal el pròxim estiu.

“Amb molt bona perspectiva, el fàrmac podria ser part de la prescripció pública a Espanya al juliol del proper any. Esperem tenir aquest regal el proper estiu”

— A ACE tindrien molts candidats a prendre’l?

— Doncs aproximadament entre el 40% i el 60% estarien en aquesta franja de prodròmics o amb demència lleu. Però cada cas ha de passar per un embut, el dels biomarcadors de Betamiloide, i caldrà fer la punció lumbar per depurar bé aquest diagnòstic biològic de la malaltia d’Alzheimer. A ACE això representaria entre el 10% i el 15% d’aquest col·lectiu (del 40 al 60%). 

— S’estudia també alguna alternativa a la punció lumbar per trobar biomarcadors i fer diagnòstics més a l’abast de tothom?

— Sí, fa temps que s’estan buscant marcadors que ens diguin que estem davant de la malaltia d’Alzheimer que són marcadors de TAU en una mostra de sang. Aquests estudis ja estan molt avançats per aconseguir l’aprovació d’un biomarcador perifèric de la malaltia, tret amb una senzilla extracció de sang. Seria més fàcil, molt més barat i repetible i això alleugeria moltíssim la prescripció dels tractaments i  maneig  de  malalts per ser tractats. Fa molts anys que s’investiga, potser en un futur molt proper ho podríem tenir aprovat. La Betamiloide no es pot trobar en la sang en quantitats molt minses, però la TAU és molt fàcil de detectar. I, si n’hi ha, es correlaciona amb la Betamiloide que està al cervell. Això ho estem veient en la recerca, relacionem resultats de líquid cefalorraquidis i plasma. A ACE tenim relacionades 1.500 mostres de líquid cefalorraquidi amb 1.500 plasmes per confirmar la seva bona correlació. Aquestes mostres biològiques estan enriquides pel seu estudi genètic, de neuroimatge i el seu fenotip. Aquests tipus de treball són els que consolidaran l’ús de marcadors perifèrics i nosaltres ja en tenim molta experiència. Seria un gran èxit que en un any es consolidés l’aprovació d’aquests biomarcadors perifèrics que farien el nostre treball molt més fàcil i on tota la recerca al món té posats els ulls.

— ACE és un centre pioner que atén els 360 graus de la vida d’una persona amb demència.

— Aquest és el nostre objectiu. Som una fundació sense ànim de lucre, tal com la vam pensar quan la vam posar en marxa, per acompanyar la comunitat d’alzheimer i per donar-li, no la dignitat, que ja la té i no li ha de donar ningú, sinó per posar-nos al servei de les seves necessitats, saber-les a cada moment, perquè van canviant. La nostra pregunta és: què podem fer per vostès? Tenim ara mateix actius 24 assajos clínics i n’hem fet 152 des de l’any 1996. Tenim una col·lecció de 19.400 mostres genètiques que aportem a estudis internacionals que tenen un pes importantíssim perquè són molt homogènies. És un sol centre i un sol protocol. Això és un valor molt preuat i necessari per a la recerca internacional, perquè no és tan habitual trobar col·leccions tan grans amb aquesta homogeneïtat, precisió i la mateixa manera de guardar les dades, això dona un valor extraordinari a  la nostra col·lecció que està a l’abast de tothom qui vulgui treballar-hi.

“Som una fundació sense ànim de lucre per acompanyar la comunitat d’alzheimer i per donar-li, no la dignitat, que ja la té i no li ha de donar ningú, sinó per posar-nos al servei de les seves necessitats”

— Això, de retruc, situa Barcelona en un lloc important en la recerca sobre demències.

— Barcelona és un hub internacional en recerca. Aquí tenim centres que treballen des de fa temps sobre els biomarcadors de plasma i líquid cefalorraquidis. Aquest lideratge nostre —d’ACE— en el rigor de les nostres mostres genètiques, (la col·lecció rep el nom de GR@ACE) fa que siguem membre actiu de grups internacionals d’investigació on participen també centres de prestigi com la Mayo Clínic, les universitats de Pittsburgh, de South Texas, i Washington i grups internacionals de genètica com el Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology. Som part també de l’Alzheimer’s Disease International, la federació mundial d’associacions dedicades a la malaltia i de l’European Alzheimer Disease Consorcium. En alguns estudis internacionals hem arribat a aportar el 40% de les mostres genètiques i som presents en qualsevol estudi de genètica que es dissenyi. Els centres de Catalunya estan dins dels primers llocs d’excel·lència en el rànking de tota Espanya i també a escala internacional en termes de publicacions. Ara mateix, seguint l’ideari de com més millor i ningú exclòs, hem aconseguit una important beca de l’Institut Carlos III per començar a parlar de medicina de precisió, on la genètica té un paper rellevant i s’afegiran biomarcadors i intel·ligència artificial. Aquest programa el liderem les fundacions Reina Sofia, Pasqual Maragall, l’Hospital de Sant Pau i nosaltres. Treballant junts obtenim resultats notoris i posicionar-nos com a centres en l’escenari i mirada internacional.