Amb els ulls posats en les cèl·lules de la dona més vella del món, el líder de l’estudi genètic que tracta d’esbrinar què fa que es pugui viure tants anys en un estat quasi perfecte de salut, l’investigador de l’IJC, professor d’ICREA i Catedràtic de Genètica de la Facultat de Medicina de la Universitat de Barcelona, Manel Esteller, subratlla la convinença d’invertir també recursos i esforços en la investigació biomèdica del cervell. “És l’última gran frontera de la recerca”, diu. Tècniques de genòmica en tres dimensions permeten ja observar l’activitat molecular del cervell en viu i poder detectar alteracions i comportaments de les cèl·lules sense tocar-les, en el seu espai natural i en ple funcionament. “Això suposarà un altre gran salt qualitatiu del coneixement”.
El passat mes de maig, Manel Esteller va ser elegit millor investigador del camp de la genètica a Espanya en l’edició 2024 del rànquing de millors científics de la plataforma acadèmica líder en el món de la recerca, Research.com. L’investigador de Sant Boi de Llobregat també va obtenir la posició 37 entre els 4.000 millors científics del món que estudien la genètica humana.
—Què ens ha dit la genètica, fins ara, sobre les malalties que patim?
—Sabem que només un 10% de la patologia humana és fortament heretada. Això passa per exemple amb el càncer. Només un 10% dels càncers són hereditaris. Passa també en malalties de la demència, on l’heretat fort és d’un 5% a un 10% màxim, i en altres malalties com la diabetis i en malalties cardiovasculars, també. En aquest 10% no et pots escapar de patir-les perquè has heretat un gen mutat, un gen difícilment reparable. En tota la resta, hi ha una oportunitat d’intervenció. I aquesta intervenció pot ser a nivell personal i a nivell social.
—Fora d’aquesta empremta genètica tan clara en certes patologies, quin marge tenim a les nostres mans per viure més i millor, què depèn de nosaltres i què no?
—Des d’un punt de vista científic, hi ha una gran pregunta en recerca i en biomedicina que és quant del que som ve determinat pel que ve dels nostres pares, allò que és més determinista o heretat, i quant pel que fem a la nostra vida, l’actitud i hàbits. Aquesta és una discussió que no està tancada. A mi m’agrada creure que és un 50% el que heretes i un 50% el que fas. Si els teus pares tenen els ulls blaus, probablement els tindràs blaus, és molt difícil escapar-se d’això. Però, si els teus pares no van anar a la universitat, tu això possiblement ho pots canviar i podries anar-hi.
—Situant-nos en aquest 50% d’intervenció possible, davant de tanta informació sobre el que és bo i dolent per a la nostra salut, què diuen les malalties estudiades que podem fer, individualment, per evitar-les?
—La màxima intervenció té a veure amb els hàbits tòxics. Sabem que el principal hàbit tòxic, reconegut per l’OMS és el tabac. És una substància els consumidors de la qual no tenen cap culpa de fumar perquè és altament addictiva, és una droga molt addictiva. És molt fàcil començar a fumar, però molt difícil deixar-ho de fer. El tabac s’associa al càncer de pulmó, però també a tantes altres malalties que resulta increïble. El 90% dels càncers de pulmó es dona en fumadors. Això no vol dir que el 90% dels fumadors tinguin càncer de pulmó. Però poden tenir malalties que donen molt baixa qualitat de vida, com la malaltia pulmonar obstructiva crònica (EPOC). Poden patir càncer de cap, boca, gola, i també de bufeta, perquè és per on s’elimina el tòxic.
—En això, la intervenció social, hi és.
—El fet d’haver prohibit fumar als restaurants ha ajudat moltíssim. Però hi ha dades que hem de saber. Des que la dona es va incorporar al consum del tabac, han augmentat els càncers de pulmó en dones. I aquest càncer mata més que el de mama. I tot això és per un tòxic. El tabac és un tòxic molt clar. Però també l’alcohol, encara que és una droga socialment acceptada i més legal, afecta el fetge i causa trastorns cognitius. Ho hem vist en nens adoptats amb síndrome d’alcoholisme fetal, que no s’adapten a l’escola.
—Com produeix el dany al nostre organisme el consum de tòxics?
—Les radiacions, metalls petits, tabac, l’alcohol, si es manté un consum en el cos molt de temps, primer afecta l’epigenètica. Si la genètica és el nostre abecedari propi, l’epigenètica vindria ser la gramàtica i l’ortografia —allò que diu a cada gen com s’ha d’expressar, què ha de fer—. Els tòxics primer afecten les funcions, però després arriben a canviar la genètica, introdueixen mutacions, trenquen cromosomes.
—I d’una generació a l’altra es pot heretar també, doncs, no només determinants genètics, sinó també epigenètics? Segons hagi estat la vida dels progenitors?
—S’hereta només si el caràcter adquirit a nivell epigenètic ha afectat una cèl·lula germinal. Si et trenques un os o et dones un cop al cap, això no passa als fills, però si el senyal d’un canvi epigenètic arriba a l’òvul o a l’espermatozou, sí. Es creu que aquest senyal adquirit només dura tres generacions, llevat que ofereixi alguna cosa bona, aleshores, a nivell evolutiu, això se selecciona i queda. Això es dona, per exemple, quan hi ha substàncies químiques que afecten òrgans reproductius, o quan s’ha patit molta fam, i falta un nutrient. Tot això pot acabar afectant les cèl·lules germinals. Sobretot té a veure amb canviar la química d’hormones i factors de creixement. No se’n coneix més.
—Un cop tenim clar del que hem de fugir —dels tòxics—, què en sabem sobre el que sí hem de procurar-nos?
—Al llibre El secret de la vida eterna (Rosa dels vents), amb el doctor Salvador Macip expliquem el que en els darrers anys hem après en recerca sobre l’envelliment humà, i que hem trobat uns dotze mecanismes cel·lulars que determinen l’envelliment. Són propietats de la cèl·lula que tenen a veure amb la membrana de la cèl·lula, el que hi ha a dins, el que li arriba de fora. Tot això ens permet mirar actituds per tenir un envelliment més saludable, amb la idea d’afegir més vida als anys i no més anys a la vida. Perquè avui dia el que està passant és que la gent viu més temps, per sort, però, de vegades, els deu darrers anys són de mala salut i això és, entre altres coses, una despesa de salut immensa. I la idea seira morir grans, i en perfecte estat de salut.
“Amb la recerca, hem aconseguit curar el 65% dels tumors; quan jo vaig començar la carrera, tan sols es podia curar entre un 5 i un 10% , i això va augmentant cada any”
—Com sembla que serà el cas de la Maria Branyas, la veïna d’Olot que l’any passat va ser identificada com la persona més longeva del món. Amb 117 anys, el seu bon estat centra el vostre estudi sobre què l’ha dut a envellir tan bé. Què n’heu après ja?
—La nostra superiaia està en un estat de salut molt bo. Un dia morirà i no sabrem per què. Bé, haurà mort de vella, perquè les cèl·lules s’hauran dividit massa cops, ja no li quedaran forces, però no té una malaltia concreta, té patologies petites, però no una malaltia greu que la matarà. Aleshores, si sabem els mecanismes, podem pensar estratègies.
—Com ara?
—L’exercici físic moderat està associat a un envelliment més saludable. Fer exercici cada dia una estona. I caminar una estona cada dia, mitja hora, una hora, el que pugui cadascú, és el millor, aparentment. Qui no fa cap exercici, el sedentarisme, el sofà, això mata molt. També l’enllitament. Hem vist que gent gran que no s’aixeca del llit, que moren en un any. Els esports extrems també estan associats a un envelliment prematur. S’ha d’evitar també la radiació excessiva, sigui solar o proves mèdiques, com plaques de tòrax o radiografies: se n’han de fer les necessàries, no deu a l’any, sinó les que toquin. Igual que prendre el sol, no podem estar sempre a l’ombra, perquè necessitem les vitamines que ens aporta el sol, però com tot, amb un equilibri i moderació, com l’exercici.
—I ens queda a les nostres mans l’alimentació.
—Sí, l’alimentació és el més complex, segurament, perquè no som animals de laboratori que podem controlar exactament totes les dosis del que mengem. Aquí la clau és evitar els greixos el màxim que es pugui, perquè la malaltia cardiovascular que se’n deriva és l’assassí silenciós, és una malaltia molt freqüent. Evitar també la carn ultraprocessada, com el frankfurt, i els sucres ultraprocessats, aquesta xocolata tan blanca…, perquè tot això està associat a la diabetis tipus 2 i obesitat, que són malalties associades a la vellesa amb molta morbiditat.
—Tot això s’ha d’evitar, i què és el que sí hem de menjar?
—Peix, sobretot el peix blau perquè ens dona uns lípids que són greixos bons per a nosaltres. Recordem que els humans que viuen més temps són els japonesos, i en part és per la seva dieta rica en peix blau. En aquest sentit, la Maria Branyas és una excepció, perquè viu a Olot. La fruita també es recomana. El sucre que consumim pot venir perfectament de la fruita, no fa falta que en consumim un altre. Després entrem al món del llegum, enciam, verdures… Si hi ha carn, és preferible la carn blanca, i el pollastre seria el preferit. I tot això ha de ser en quantitats poc copioses. Diuen els màxims experts que t’has de quedar amb una miqueta de gana. Sabem que una mica de restricció calòrica està associada a una mica d’avantatge en la supervivència. Si fas aquesta dieta equilibrada i variada, no fa falta prendre suplements vitamínics, però has de veure que ho tinguis tot en ella: vitamines, proteïna i lípids coberts. Evidentment, les begudes amb edulcorants, també, fora, perquè són sucre.
—On hem arribat en recerca epigenètica que ja s’apliqui?
—A part de comprendre la malaltia, l’epigenètica ha tingut dues aplicacions clares. Una és com a biomarcador del comportament dels tumors. És a dir, quan tens aquesta epigenètica alterada, aquest tumor serà més agressiu, o més sensible a aquest fàrmac. A partir d’aquí, podem actuar per a reeducar l’epigenètica. Avui dia tenim nou fàrmacs epigenètics purs per als pacients. El que fan és reprogramar les cèl·lules perquè recordin quina era la seva funció normal. És a dir, la funció d’una cèl·lula de la sang, un limfòcit, és defensar-nos d’agressions, així és com funciona el sistema immune. La funció d’aquesta cèl·lula no és créixer molt, que és el que passa en la leucèmia, sinó créixer quan toca, per a defensar-nos d’un bacteri, un virus, el que toqui. Aquests nous fàrmacs el que fan és retornar la memòria epigenètica i s’usen molt per a leucèmies, limfomes i sarcomes, aquests tipus de tumors.
—I Barcelona, com ha participat en tot això?
—El nostre laboratori, el nostre equip d’epigenètica del càncer, va ser un dels primers que, de forma preclínica, va dissenyar aquests fàrmacs. Fa més de 26 anys que està estudiant això. I avui ja hi ha nou fàrmacs aprovats al món per a ús en pacients. A part d’això, a Catalunya hi ha molt bons grups que investiguen els mecanismes bàsics, per saber quin tipus de cèl·lula està alterat, quin tipus de modificació, perquè al codi epigenètic hi ha moltes modificacions. Crec que aquí es fa molt bona investigació bàsica.
Esteller investiga la salut i l’envelliment també a través del cas de Maria Branyas, la veïna d’Olot reconeguda com la persona més longeva del món
—Què més aporta Catalunya a la recerca en l’àmbit mundial?
—Si pensem en fotònica, tenim un dels millors instituts del món, l’Institut de Ciències Fotòniques (ICFO), dirigit pel doctor Lluís Torner, és top mundial. Si mirem a nivell d’economia també fa una gran contribució en l’àmbit mundial l’escola Andreu Mas-Colell, la Barcelona School of Economics (BSE). Però també els estudis de genòmica que s’estan fent a molts hospitals d’aquí, i al nostre institut també, genòmica i epigenètica. Si mirem els assajos clínics en oncologia, tenim centres considerats dels millors al món. L’Hospital Vall d’Hebron és un centre top mundial, amb el doctor Josep Tabernero i els seus col·legues. És a dir, s’està a un nivell molt elevat, tot i els pocs recursos que hi ha. La gent és molt imaginativa amb els pocs recursos que té.
—Quines troballes han significat un punt d’inflexió en recerca en salut?
—En la recerca al nostre laboratori, n’hi ha hagut vàries. La primera va ser descobrir que hi havia gens que descrivien activitat en càncer només per mecanismes epigenètics, sense cap alteració, cap mutació, només l’epigenètica alterava aquests gens i això causava càncer. Va ser a finals del 90 quan nosaltres ho vam descobrir. Un segon seria que, a part de descobrir l’alteració de l’ADN, l’epigenètica, hi ha proteïnes que s’alteren també de forma epigenètica. Això ho vam veure els anys 2005-2007. Un altre punt important va ser aconseguir que aquest coneixement derivés en aplicacions clíniques, amb biomarcadors. Això passava cap al 2000, quan hi va haver la primera aprovació d’un test epigenètic, i el 2016, un altre. Finalment, també amb el temps ens adonem que coses que veiem al laboratori que ens semblaven molt llunyanes als pacients, provant en cèl·lules, fàrmacs que vèiem que inhibien, allò ha servit com a base perquè s’aprovin els fàrmacs.
—És la culminació d’un inici al laboratori que tanca un cercle. De l’observació en pacients, a l’aplicació en ells.
—Nosaltres no hem participat en els assajos clínics, que porten més els metges que fan el dia a dia a l’hospital, però els fàrmacs que estan usant són els que nosaltres vam trobar que funcionaven. El nostre laboratori està en aquesta frontera entre la gent que investiga els mecanismes més bàsics, més íntims de l’epigenètica i qui dona els fàrmacs al pacient. Nosaltres estem al mig, facilitant que el coneixement vagi d’una banda a l’altra i fent troballes que faciliten la transició des d’una mosca fins a un pacient. Fem la recerca translacional, la que està entremig de la bàsica i la clínica.
—Quina relació hi ha entre l’epigenètica i la somatització, la transformació de problemes psíquics en símptomes orgànics de manera involuntària?
—Hi ha una relació química. Moltes coses que fem acaben produint canvis epigenètics i això està relacionat sobretot amb canvis hormonals. Quan parlem de comportament, el que tot això produeix són descàrregues d’hormones i de neurotransmissors; per exemple, el cortisol que sorgeix amb l’estrès acaba canviant l’epigenètica perquè és una hormona molt potent, i canvia moltes coses com és treure l’ansietat. El mateix que altres neurotransmissors del cervell, com la dopamina, que fan que estiguem més o menys tristos, tot això ens canvia les marques epigenètiques de les neurones, o de les cèl·lules que envolten les neurones.
—Per tant, és interessant que la recerca arribi a accedir al cervell.
—Per a nosaltres, la salut mental és una de les grans fronteres; ara l’última gran frontera és fer la recerca biomèdica al cervell. Perquè amb la recerca del càncer, ja hem aconseguit curar el 65% dels tumors, i quan jo vaig començar la carrera tan sols es podia curar entre un 5 i un 10% dels casos, i això va augmentant cada any. Per tant, estem començant a girar la truita. En malaltia cardiovascular, amb les estatines —medicaments per a reduir el colesterol—, l’exercici físic i les dietes està controlant-se; la diabetis no es cura, però s’ha convertit en una malaltia crònica, com a mínim no es mor de diabetis com passava abans. Però hi ha malalties del cervell per a les quals no hi ha tractaments clars. Les demències, sigui l’Alzheimer, o altres tipus. I aquesta és una àrea on s’ha d’invertir molt. El cervell és l’última frontera. El cervell de la malaltia neurodegenerativa i el cervell de la malaltia del neurodesenvolupament, com seria la síndrome de REET. Amb l’Alzheimer, les neurones moren, amb el neurodesenvolupament estan adormides, no han madurat, i després hi ha neurones que estan mal programades, i aquestes serien les malalties neuropsiquiàtriques, la malaltia mental, que moltes vegades té un debut després de l’adolescència. I això també ho hem estudiat en l’àmbit epigenètic. No som experts en això, però tenim algunes troballes sobre això. La gran frontera ara és el cervell, l’estudi de la seva genètica i epigenètica.
Esteller defena mirar actituds “per tenir un envelliment més saludable, amb la idea d’afegir més vida als anys i no més anys a la vida”
—Vosaltres ja ho estudieu actualment. Què teniu entre mans?
—Ara estem acabant l’estudi de la Maria, per saber com es pot viure 117 anys i estar en quasi perfecte estat de salut. Crec que després de l’estiu ja el tindrem. I ara estem molt interessats també a saber veure les alteracions de les cèl·lules sense trencar les cèl·lules, en l’espai. Avui dia hi ha tècniques noves que permeten veure en un cervell viu què està passant. Abans havies d’agafar un cervell i destrossar-lo, igual que un tumor. Avui dia són tècniques de genòmica a l’espai, en tres dimensions. Aquesta informació pot ser molt interessant perquè és el que està passant realment als pacients. És molt interessant analitzar tot això i suposarà un altre salt qualitatiu en el coneixement. El cervell és un òrgan molt difícil d’estudiar, perquè no pots agafar-ne un tros, depens de bancs de cervell, de gent ja morta, per tant, estudiar-lo en viu, sense tocar, mentre va fent, mirant les molècules, seria genial. Seria passar a nivell molecular el que fan els cirurgians avui dia que operen un tumor mentre el pacient va tocant la guitarra i quan deixa de tocar, para, perquè és un indicador. Doncs, això, a nivell molecular, cel·lular, és una de les grans fronteres avui dia.
—És per això que el cervell s’ha deixat pel final?
—Sí, s’ha deixat pel final perquè és molt complex. El cervell és un microcosmos amb molts tipus cel·lulars, està protegit, no podem agafar-ne una mostra, per tant, no és senzill. És la ironia de l’òrgan que s’estudia a si mateix.
